Como analisar um artigo da área da saúde

Airton Galarça da Silva

Buscar informações sobre a área da saúde, independentemente se medicina, enfermagem, nutrição, farmácia ou outras, é caminhar por uma densa selva, tecnicamente conhecida como literatura médica. Há perto de 15 milhões de artigos médicos em bibliotecas espalhadas pelo mundo e a cada mês, 7.000 periódicos são publicados no planeta. Já jornais que sumarizam os artigos, como o Med-Recall, JournalWatch chegam a 250 todo o mês. Interessantemente, apenas 10 a 15% de toda essa informação impressa, realmente tem algum valor científico. O resto (85 a 90%!!!) não merece ser lido. O que fazer?!
Primeiro, é preciso saber o que você quer pesquisar: 1) você quer se atualizar, saber as novidades na literatura médica? 2) você quer saber a respeito de uma doença ou tratamento específico para uma dada patologia? 3) você quer saber qual o consenso hoje para condução diagnóstica e tratamento de uma doença específica? 4) você quer fazer uma extensa pesquisa sobre tudo o que existe na literatura sobre uma doença ou uma situação específica? Ou 5) você quer pesquisar o que existe sobre uma determinada associação de sinais e sintomas ou efeitos de medicamentos? O que você quer saber?

1) Atualização da literatura médica

Você pode visitar periodicamente as bibliotecas das faculdades de medicina ou de hospitais da sua cidade e gratuitamente ler e eventualmente fazer fotocópias de artigos de interesse, dos periódicos assinados por essas instituições. A prática mostra que as visitas vão ficando cada vez menos freqüentes até terminarem por completo. O tempo disponível em cada visita, médio de 30 a 90 minutos, só permite que se passe os olhos por dois a quatro artigos, quase sempre de apenas um periódico. Finalmente, as fotocópias feitas, ficarão em algum canto, aguardando para jamais serem lidas. Um dia, serão colocadas no lixo.
Você pode recolher os folders, lâminas, separatas de trabalhos científicos, revistas de atualização e monografias fornecidas gratuitamente pelos representantes de laboratório que lhe visitam. Apesar de tratar-se de material de alta qualidade gráfica, o conteúdo, freqüentemente, é altamente tendencioso, com forte apelação apenas aos benefícios e segurança dos produtos. Nós apenas olhamos de relance algumas informações que estão mais destacadas e essas são as que ficam na lembrança. Posteriormente, todo esse conjunto de publicações é deixado em outro canto, para ser olhado em outro tempo. Invariavelmente, terminarão no lixo, sem jamais terem sido lidas.
Você pode assinar revistas técnicas nacionais ou internacionais, da sua especialidade ou genéricas e novamente, ficarão em outro canto, formando uma pilha cada vez maior. Essas não irão para o lixo, permanecerão ocupando espaço e provocando-lhe ansiedade por ter tanta informação tão próxima a você e não conseguir ler. Não se deixe afetar tanto, isso acontece com todos nós.
Você ainda poderá comprar livros de atualização, excelentes fontes de referência, com textos extensos (se forem da sua especialidade) ou breves e práticos (como os manuais e os "currents"). Novamente, achar tempo para ler, revisar tratamentos, relembrar chaves diagnósticas e algoritmos de tratamentos, não será fácil. Uma solução é deixar na sua mesa do consultório e consultar quando surgir uma necessidade. Bons livros ou manuais (incluindo os "currents") custam hoje na faixa dos 90 a 250 dólares.
Finalmente, você pode acessar a Internet e ... a selva se fechará. Você navegará horas intermináveis para encontrar informações ou restritas (pagas) ou que não lhe são suficientes.
Felizmente, não é tão triste assim. Abaixo você terá inúmeras indicações de sites para atualizações sobre a literatura médica ou de saúde, nacionais e internacionais.
Resumidamente, serão apresentados aqui os sites mais importantes, especificamente relacionados com atualização:

Busca de artigos originais:
Medline (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubMed)
Healthgate (http://www.healthgate.com)
Medical SumSearch (http://SumSearch.UTHSCSA.edu/cgi-bin/samartsearch.exe)

Jornais técnicos com artigos de revisão e meta-análises:
Evidence-Based Medicine
(http://www.bmjpg.com/data/ebm.htm)
ACP Journal Club
(http://www.acponline.org/journals/acpjc/jcmenu.htpm)
Cochrane Collaboration
(www.cochrane.co.uk ou www.cochranelibrary.net)

Normas ou recomendações (consensos) clínicas (Guidelines):
American College of Physicians (http://www.acponline.org)
American Diabetes Association (http://www.diabetes.org)
Canadian Medical Association
(http://www.mls.cps.bc.ca/mlsbkmk.htm)
Centre for Evidence based Medicine (http://cebm.jr2.ox.ac.uk)
HSTAT (Health Services Technology Assessment Text)
(http://text.nlm.nih.gov)
National Cancer Institute (http://www.nci.nih.gov)
PDQ (Physician's Data Query)(http://www.nci.nih.gov/pdq.htm)
National Guideline Clearinghouse
(http://www.guidelines.gov/index.asp)
UK Health Technology Assessment
(http://www.soton.ac.uk/~hta/htapubs.htm)
Autoridades regionais do Sistema Nacional de saúde Inglesa
(http://www.ihs.ox.ac.uk/guidelines/index.html)
Projeto Diretrizes da AMB (http://www.projetodiretrizes.org.br/)

A grande maioria dos artigos na área da saúde, especificamente relacionados com medicina e ciências correlatas, está indexada no sistema Medline, o qual permite acesso livre para praticamente todas as bibliotecas de ciências biomédicas do mundo desenvolvido. É um sistema de base de dados, compilado pela Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA e indexa acima de 4.000 jornais técnicos, publicados em mais de 70 países. Há três formas de acesso à base de dados:
a) Impresso - O Index Medicus, é um manual indexado, atualizado anualmente. Várias bibliotecas das ciências biomédicas têm pelo menos um exemplar. É de fácil consulta, entretanto com o auxílio da bibliotecária aprende-se rapidamente como manuseá-lo. Serve como um localizador de artigos sobre o assunto que você deseja pesquisar.
b) Em CD-ROM - A base de dados inteira, desde 1966 até a atualidade é publicada em CD-ROM, e comercializada tanto pela própria Medline como também por uma série de empresas, com formatos os mais variados, e preços diferentes. Algumas bibliotecas possuem a coleção completa, atualizada periodicamente. As consultas quase sempre são feitas com o auxílio do pessoal da biblioteca e conseguem-se excelentes e extensas pesquisas sobre qualquer assunto. É possível definir a pesquisa nos seguintes termos: se ensaio clínico ou experimental, se em humanos ou animais, se em crianças, adultos ou idosos, se restritos ao sexo masculino ou feminino, com ou sem resumo em inglês, a linguagem original do artigo, e o período (datas) da publicação. Com essas definições você consegue enxugar um pouco o seu relatório. Com os resultados na mão, você seleciona aqueles artigos de interesse e parte para buscá-los (ver mais adiante).
c) On-line - Toda a base de dados, também desde 1966 até o momento, atualizada constantemente, de forma que você poderá encontrar estudos publicados tão recentemente quanto de algumas semanas atrás. Um poderoso computador servidor (além de outros servidores) dá acesso instantâneo através da Internet à sua base de dados. Você pode pesquisar direto no
sistema Medline (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi) ou buscar outros sistemas baseados no Medline (pagos ou com cadastro prévio), como Ovid Technologies (http://www.ovid.com/site/index.jsp), Silver Platter Information Ltd (WinSPIRS) (recentemente foi comprada pela Ovid), e Aries Systems Inc (Knowledge Finder) (www.kfinder.com).
Em qualquer uma das formas acima, mas principalmente na pesquisa on-line, você vai encontrar uma pequena janela de busca seguida das palavras - Search ou Go - onde você deverá escrever as palavras chaves sobre o assunto que você quer pesquisar. Procure formular uma frase sobre a sua consulta, não escreva uma palavra isolada (p. ex.: infarction - ela trará 132.793 itens!!!). Tente refinar sua pesquisa utilizando-se dos chamados operadores: AND, OR e NOT. (p. ex. infarction AND Renal AND Treatment NOT Myocardial - este trouxe 720 itens, relacionados com infarto renal, e não miocárdico). Podemos refinar ainda mais a pesquisa utilizando-se no PubMed de uma opção localizada na ponta esquerda da barra de pesquisa com o nome de limits. Nele você define os limites da pesquisa, incluindo o tipo de publicação, faixas de idade, sexo, linguagem, dentre outros.
Se você não conhece exatamente o termo correto do assunto em pesquisa, o sistema pode auxiliá-lo ao permitir a entrada de parte da palavra e um asterisco em qualquer ponto, como no exemplo: "obes* = podendo significar obesity, obeseness"(em outros sites, como na BIREME, o asterisco é substituído pelo cifrão [$]). Inúmeras combinações podem ser feitas e você pode brincar à vontade com elas ao mesmo tempo em que vai se familiarizando com o sistema.
Em outros sites, principalmente os restritos, as pesquisas podem ser bem mais simples, usualmente com auxiliares que vão ou redefinindo a sua pesquisa ou vão "explodindo" os termos, de forma que não é necessário o uso de asteriscos, o próprio sistema procura termos semelhantes e apresenta outras palavras relacionadas para que você pode escolher.
Um dos aspectos que vale salientar é a possibilidade de limitar sua pesquisa quando o seu interesse é atualidade sobre determinado assunto. Por exemplo: Tratamento do Diabetes tipo II. Você pode escrever na janela de busca "Treatment AND Diabetes Mellitus AND type II NOT type I NOT insulin dependent" e na parte de limits marcar "clinical trial" (ensaios clínicos) e nos "two years". Virão pouco mais de 4 a 6 artigos. Você ainda poderá trocar o item "tipo de artigo" por "guidelines" e virão até 3 resultados. Você acelera a sua pesquisa e pode ler apenas o que realmente lhe interessa.

Finalmente, você conseguiu passar pela fase de pesquisa e agora tem uma lista de artigos publicados sobre o seu assunto de interesse. O que fazer? Primeiramente, importa informar que o que você tem nas mãos são apenas títulos dos artigos com suas respectivas referências. Alguns, abrirão abstracts (ou resumos) e apenas isso. Outros, trarão a informação de que não existem abstracts. Você deve ler os resumos exclusivamente para selecionar quais os artigos que você vai buscar. Jamais confie apenas no resumo. Eles costumam ser bem diferente do estudo em si.

Bem, agora você já selecionou os artigos que quer ler, qual o próximo passo?

a) Vá a sua biblioteca preferida, localize os artigos e solicite fotocópias. Se os artigos são muito recentes (até 30 dias) poderão não estar disponível, e sua biblioteca pode não receber os periódicos que você precisa; verifique ainda, se a sua biblioteca possui um sistema de acesso on-line às publicações mais importantes (via CAPES ou através de fornecedores privados de documentos) e peça para usar o sistema; localize os artigos, imprima ou envie para o seu e-mail ;
b) Vá on-line até o jornal da referência (o sistema de base de dados, quase sempre tem um link para a referência), e veja se ele disponibiliza o texto completo para download. Em geral não, mas vale a tentativa. Downloads desse tipo quase sempre são em PDF (Portable Document Format), uma forma de visualização de documentos no seu formato original (você pode "baixar" o visualizador, gratuitamente,em www.adobe.com). Mas, geralmente algum sistema editorial ou associação detém o documento e lhe vende, on-line, por U$ 10,00 a U$ 30,00.
c) Associe-se a BIREME (gratuito) - Onde você também pode fazer as pesquisas acima, mas é como se estivesse em um intermediário, já que a base de dados é a própria Medline. Você pode solicitar o artigo por e-mail ou fax ou correio (preço de R$ 6,00 a 18,00 por artigo de até 25 páginas, depois de pagar o boleto bancário).


Nesta fase, através dos vários sistemas de buscas, você conseguiu reunir farto material de atualização, com artigos publicados em várias revistas, ou simplesmente selecionou aqueles artigos mais à mão. Pois bem, agora vamos efetivamente separar o joio do trigo.

Análise genérica de um artigo da área da saúde:

a) Em primeiro lugar avalie em que revista o artigo foi publicado. Se for uma publicação oficial de uma sociedade médica, especialmente de especialidades médicas, e com um conselho editorial claramente definido, convém considerar para leitura. Revistas de editoras, sem apoios específicos de sociedades, recheadas com farto material de propaganda, ou patrocinada pela indústria farmacêutica / nutricional / ou de equipamentos médicos, não merecem ser lidas. Provavelmente, os textos e artigos são fortemente tendenciosos.

b) Verifique os autores, quanto as suas origens técnicas, e se regularmente recebem honorários de instituições industriais, comerciais ou organismos de pesquisas privados. Artigos publicados por autores fortemente relacionados, ou empregados, ou com participação societária nas indústrias da saúde, perdem força de credibilidade. Deixe para ler se sobrar tempo, já que essa leitura deverá incluir uma ótica bem mais crítica. Equipes de autores com membros de escolas médicas e com epidemiologistas e estatísticos, costumam ser mais confiáveis.

c) Na primeira parte do artigo, a introdução, os autores justificam a necessidade de conduzir o estudo em questão. Verifique se há razões coerentes para a elaboração desse estudo e se uma hipótese específica foi formulada. Se a introdução é confusa quanto aos motivos que levaram os autores a montar esse estudo, desconsidere o artigo.

d) Verifique a metodologia empregada. Deve haver uma descrição detalhada sobre a obtenção da população em estudo, dos critérios de inclusão, os critérios de exclusão, os exames realizados, os medicamentos empregados, os as técnicas em teste. Se você não conseguir ter uma idéia clara de como o artigo foi feito, desconsidere o artigo.

e) Ao avaliar os resultados verifique qual a porcentagem dos participantes que estavam presentes ao final do período de avaliação. Se entre 10 a 20%, tome os resultados com reservas. Se acima de 20% desconsidere o estudo (a perda de follow-up costuma ser um grande fator de tendências, às vezes não respeitada pelos autores). Outro aspecto importante é a incidência do fenômeno na população em estudo, e nos subgrupos (determinadas por maior ou menor incidência de aspectos particulares que compõem os objetos em estudo). Se as incidências ocorrerem em grupos populacionais muito pequenos (cotejados em relação à freqüência esperada dos fenômenos em estudo), desconsidere os artigos. Verifique se todos os resultados foram detalhados e, se é um estudo randomizado ou pareado, avalie se os grupos em estudo, apresentam aspectos demográficos e clínicos semelhantes, para efeito de comparação. Se existirem diferenças importantes, mostrando inadequada randomização ou pareação, desconsidere o artigo.

f) Finalmente, verifique se na secção Conclusões ou Discussões, os autores mostram coerência entre as conclusões e os resultados. Não é infreqüênte encontrarmos conclusões que diferem dos resultados apresentados. Verifique se eles não estão sendo generalizados para além da população que participou do estudo. Avalie se os autores criticam e entendem as limitações do seu estudo.

Com essa avaliação genérica de um artigo médico, rapidamente você pode afastar uma série de artigos que não merecem ser lidos. Agora começamos a analisar segundo as especificações de cada artigo, partindo da proposta dos autores do estudo.
Inicialmente precisamos definir os vários tipos de estudos e se eles estão de acordo com a metodologia empregada.

a) Tipos de estudos: Eles podem ser primários (relato de uma pesquisa original em primeira mão) ou secundários (ou integrativos, resumos ou conclusões de estudos primários).

Os estudos primários podem ser de três tipos:

1) Experimentais: uma intervenção é feita em um animal ou voluntário humano, em condições artificiais e controladas
2) Ensaios clínicos: uma intervenção, como a administração de uma medicação, é oferecida para um grupo de pacientes que são seguidos para ver o que acontece com eles
3) Levantamentos: são feitas medidas em grupos ou exemplos de populações.

Os estudos secundários são compostos por:

1) Revisões: não sistemáticas (sumários de artigos primários), sistemáticas (sumários de artigos primários mas com uma rigorosa metodologia pré-definida), metas-análise (integra os dados numéricos de mais do que um artigo primário, analisando-os em conjunto);
2) Guidelines: Sumário das conclusões de estudos primários sugerindo condutas clínicas, diagnósticas, terapêuticas ou evolutivas;
3) Análises de decisões: uso dos resultados de estudos primários para gerar fluxogramas de probabilidades a serem usadas por profissionais da saúde ou leigos;
4) Análises econômicas: uso dos dados de artigos primários para definir do ponto de vista de custo/benefício quais as ações que alocam os melhores recursos.

b) Tópicos gerais de pesquisa: Usualmente, os estudos de pesquisa estão relacionados com os seguintes tópicos, juntamente com as melhores estruturas básicas para cada tópico:

1) Terapêutica - Testa a eficácia de tratamentos medicamentosos, procedimentos cirúrgicos, métodos alternativos de educação dos pacientes ou outras intervenções. A estrutura preferida é a do ensaio clínico randomizado;
2) Diagnóstico - verifica a validade e a confiabilidade de novos testes diagnósticos. A estrutura preferida é dos estudos transversais, nos quais ambos o novo teste e o teste padrão ouro são efetuados;
3) Screening - demonstra o valor de testes que podem ser aplicados a grandes populações e identificar uma doença no período pré-sintomático. A estrutura preferida é a dos estudos transversais;
4) Prognóstico - determinando o que é provável acontecer com os indivíduos cuja doença é identificada em estágios iniciais. O estrutura preferida é a de um estudo de coorte longitudinal;
5) Causal - determinando se um agente supostamente nocivo está relacionado ao desenvolvimento de doenças. Estrutura preferida é um estudo de coorte ou de caso-controle, mas eventualmente podem ser obtidos a partir de relatos de casos.

Antes de começar a analisar cada um desses estudos, vamos apresentar um breve glossário de termos que são freqüentemente usados pelas diferentes estruturas de estudos de pesquisa:

- Comparação de grupo paralelo: cada grupo recebe uma intervenção diferente, com ambos os grupos entrando no estudo ao mesmo tempo. Os resultados são analisados por comparação entre os grupos.
- Comparação de grupos pareados (ou igualados): indivíduos recebendo diferentes intervenções são igualados para balancear potenciais fatores de confusão, como idade, sexo. Os resultados são analisados em termos de diferenças entre os pares.
- Comparação dentro do grupo: os indivíduos são acessados antes e depois de uma intervenção e os resultados analisados em termos de mudanças dentro do próprio grupo.
- Cego (single blind): ou os indivíduos ou os pesquisadores não conheciam qual tratamento os participantes estavam recebendo.
- Duplo cego: nem os participantes e nem os pesquisadores tinham conhecimento do tratamento aplicado.
- Estudo cruzado: cada indivíduo recebe ambos a intervenção e o tratamento controle, em ordem randômica e seqüencial, freqüentemente separados por um período sem intervenção ou de washout (lavagem). Constitui-se em uma das melhores técnicas de comparação de duas intervenções, já que os grupos comparativos são idênticos.
- Placebo controlado: Indivíduos do grupo controle recebem um placebo (uma pílula idêntica na aparência e no gosto ao do medicamento ativo). Cirurgias placebo (simuladas) também podem ser usadas em ensaios de intervenções cirúrgicas, apesar de discutíveis do ponto de vista ético.
- Delineamento fatorial - um estudo que permite investigação dos efeitos de mais do que uma variável independente, separadamente e combinadas, dentro de uma mesma evolução, são estudos 2x2, 3x2 e assim por diante.

Começaremos agora a analisar de forma conjunta os tópicos e as estruturas dos estudos:

Ensaio Clínico Randomizado Controlado

Em um ensaio clínico randomizado controlado (ECRC), os participantes são randomicamente alocados por um processo aleatório (como tirar na moedinha) para receber uma intervenção ou experimento (como uma medicação) ou outra intervenção (que pode ser só placebo). Ambos os grupos são seguidos por um tempo específico de tempo e analisados em termos de resultados ou desfechos específicos definidos ao iniciar-se o estudo (tais como morte, infarto, nível de glicemia, colesterol, etc.). Já que os grupos são idênticos, exceto pela intervenção, qualquer diferença nos desfechos entre os grupos passa a ser atribuída à intervenção. Entretanto, em medicina nada é assim tão claro.
Vários estudos se apresentam como ensaios clínicos controlados, mas não randomizados, quando os grupos são alocados de uma forma não aleatória. Eventualmente, uma separação randômica pode não ser possível, impraticável ou mesmo ética, entretanto, algumas vezes encontramos ensaios ditos randomizados mas cujos grupos foram separados em função do julgamento do investigador em beneficiar a intervenção para determinados pacientes (doentes com formas mais severas podem subconscientemente ficar fora do grupo placebo). Essa atitude leva a graves erros de tendências, comprometendo todo o estudo.
Um ensaio randomizado controlado tem como vantagens: a) o fato de permitir uma rigorosa avaliação de uma única variável (p. ex. uma droga contra placebo) em um grupo definido de pacientes (p. ex. pacientes diabéticos tipo I com microalbuminúria com menos de 45 anos de idade); b) ser prospectivo (os dados são coletados a medida em que o estudo se desenvolve); c) ter um padrão hipotético dedutivo (os investigadores buscam mais derrubar a hipótese do que confirmá-la, o que tornam os resultados mais fidedignos); d) potencialmente afastar tendências por comparar dois grupos aparentemente idênticos; e) permitir metas-análise posteriormente (ao combinar os resultados numéricos de vários ensaios similares).
As principais questões ou hipóteses que podem ser respondidas ou testadas pelos ensaios randomizados controlados são aqueles baseados em intervenções, particularmente interessando aspectos de tratamento ou prevenção. Entretanto, algumas desvantagens podem estar embutidas nos ECRC tais como: a) alto custo e longo tempo de seguimento, permitindo que muitos ensaios sequer comecem ou sejam conduzidos com grupos populacionais inadequadamente reduzidos e / ou por tempo demasiadamente curtos; b) desfechos substitutivos podem ser usados em detrimento dos eventos clínicos definidos; c) tendências inaparentes podem estar presentes, especialmente se ocorrerem randomizações imperfeitas, falhas em randomizar todos os pacientes elegíveis (clínicos oferecem para participar do ensaio somente aqueles pacientes que eles consideram que responderão melhor à intervenção) e, falhas em cegar os investigadores quanto à condição dos grupos randomizados.
Adicionalmente, os resultados dos ECRC podem ser comprometidos em função dos critérios de exclusão (regras de quem pode ou não entrar no estudo), das tendências de inclusão (seleção de um grupo que não é representativo de determinada condição clínica), recusa de certos grupos de pacientes para consentir na sua participação no ensaio, análise somente dos desfechos pré-definidos excluindo aspectos qualitativos da intervenção e, finalmente a tendência de publicação (ou seja, a publicação seletiva apenas dos resultados positivos).
Ensaios clínicos randomizados controlados são considerados o padrão ouro na pesquisa clínica, entretanto há várias circunstâncias onde os ECRC são ou desnecessários (quando uma intervenção é claramente superior a uma condição fatal ou quando estudos prévios ou de metas-análise já tem um resultado definido), ou impraticáveis (quando a randomização não é ética ou quando o número de pacientes necessários é muito elevado) ou inapropriados (ao testar hipóteses do prognóstico de uma doença, para validar testes diagnósticos ou de screening e, ao comparar padrões de qualidade de cuidados para os quais um critério de sucesso não está claramente estabelecido).
Cuidados: Inúmeras vezes nos defrontamos com artigos originais publicados em revistas de referência que em uma passada de olhos parecem preencher os critérios de um adequado ensaio clínico randomizado controlado. Entretanto, a leitura minuciosa da metodologia, do tipo de randomização empregada, da forma de recrutamento dos pacientes, dos critérios de inclusão e exclusão e, a definição dos desfechos do estudo, mostra que falhas importantes ocorreram e portanto os resultados não podem ser validados. Outros, empregaram amostras de indivíduos que jamais veremos na prática clínica. Em outros, os autores estão tão envolvidos com a indústria patrocinadora do estudo que fica difícil aceitarmos uma total isenção na coleta de dados e na interpretação dos resultados. Por fim, olhamos a situação ridícula por que passam alguns dos nossos colegas ao palestrarem positivamente sobre ensaios com erros metodológicos graves, talvez em função de estarem a convite de terceiros.

Estudos de Coorte

Em um estudo de coorte, dois ou mais grupos de pessoas são selecionados na dependência das diferenças de exposição a um agente específico (como uma vacina, um medicamento, ou uma situação ambiental) e são acompanhados para detectar quantos indivíduos em cada grupo desenvolvem uma doença específica ou um outro desfecho. Os períodos de seguimento dos estudos de coorte, geralmente são medidos em anos, eventualmente em décadas, já que muitas das doenças estudadas desenvolvem-se em longo prazo. Aqui reside uma das principais diferenças entre os estudos de coorte e o ensaio randomizado controlado (ERC). Os ERC começam com os pacientes já apresentando uma doença, enquanto que a maioria dos estudos de coorte começa com indivíduos que poderão ou não desenvolver uma doença.
Eventualmente, estudos de coorte podem ser usados para avaliar o prognóstico de uma doença. Um grupo de pacientes com uma determinada doença em um estágio inicial ou com um teste de screening positivo, é reunido (coorte de início) e seguido por repetidas ocasiões visando detectar a incidência (novos casos por anos) e a evolução de diferentes desfechos.
Estudos de casos-controles:
Em um estudo de caso-controle, pacientes com uma doença ou condição específica (casos) são identificados e pareados com controles (pacientes com alguma outra doença ou recrutados na população geral). Os dados são coletados, desde relatos e registros históricos, visando detectar uma exposição prévia a um possível agente causal da doença em estudo. Assim como nos estudos de coorte, o interesse dos estudos de casos-controle é com a etiologia da doença, mais do que com o seu tratamento. Sua força de evidência é baixa, mas sua estrutura às vezes é a única opção ao se estudar condições raras.
Dois aspectos são relevantes como fatores complicadores nos estudos de casos-controle. Em primeiro lugar, existe um risco potencial de que a precisa definição de quem seja um caso possa não ser clara o suficiente e permitir a alocação incorreta, provocando um viés que pode influenciar os resultados. Em segundo lugar, a simples associação de um elemento com uma determinada condição clínica em um estudo de caso-controle não prova que o elemento em questão causa a condição associada.

Estudos transversais

Em um estudo transversal, um exemplo representativo de indivíduos é entrevistado, examinado ou de outra forma estudado no sentido de responder a uma questão clínica específica. Os dados são coletados em um período único de tempo mas eventualmente podem ser buscados registros históricos. São os clássicos estudos de prevalência (proporção total da população estudada que apresenta uma doença ou condição clínica, em uma determinada secção de tempo).

Relatos de casos

Um relato de caso descreve a história médica de um único paciente. Um conjunto de casos com algum elemento em comum (exposição, condição clínica, efeitos adversos ou medicação) podem ser apresentados juntos denominando-se de estudo de série de casos. Novamente são estudos de baixa evidência, entretanto, eventualmente alguma informação ou a percepção de uma possível associação pode advir de um estudo como esse. Servem, pois, de base para montagem de estudos mais elaborados que possam demonstrar uma associação real ou não. Costumam ser estudos rápidos e fáceis de serem publicados de forma que enchem as chamadas revistas de segunda e terceira linha. Tais estudos podem ser rapidamente compreendidos por médicos não acadêmicos ou pelo público leigo, o que pode representar um aspecto negativo se as severas limitações desses estudos não forem levados em conta.

Estudos científicos na área da saúde encerram uma força de evidência variável dependendo da estrutura ou desenho do estudo e do emprego de uma determinada estrutura para testar uma hipótese. Existe uma chamada hierarquia da evidência ordenando as várias estruturas de estudos de acordo com a sua força de evidenciar uma relação verdadeira.
Partindo dos estudos de maior força de evidência, eles podem ser ordenados da seguinte forma: Revisões sistemáticas e estudos de metas-análises de ensaios randomizados controlados; Ensaios randomizados controlados com resultados definidos; Ensaios randomizados controlados com resultados não definitivos (sugere-se um efeito significativo mas com intervalo de confiança que ultrapassa os limites para esse efeito); Estudos de coorte; Estudos de casos-controle; Estudos transversais e; Relatos de casos.

O passo seguinte é avaliar um item dos artigos científicos que freqüentemente não é sequer lido: Material e Métodos.

A metodologia reveste-se da mais alta importância porque é nessa seção que são respondidas as questões mais importantes acerca da elaboração e condução do estudo descrito. A seção Material e Métodos ou simplesmente Metodologia descreve todos os passos do estudo, desde a sua elaboração, a escolha da população a ser estudada, o seu recrutamento, as inclusões e exclusões, os materiais, medicamentos e equipamentos que foram empregados no estudo, os desfechos primários e secundários, a forma como os resultados foram colhidos, a relação dos pesquisadores com a interpretação desses resultados, as análises estatísticas utilizadas, e a forma de condução do seguimento da população. Ou seja, é a partir da Metodologia que conseguimos determinar se os resultados e conclusões do estudo podem ser transferidos para a nossa prática e para os nossos pacientes. Para uma melhor compreensão vamos dividir em seções que reúnam os aspectos mais importantes a serem avaliados no item Metodologia:

Originalidade do estudo: São tantos os estudos em diferentes partes do mundo que freqüentemente encontramos artigos semelhantes ou mesmo idênticos. Entretanto, originalidade aqui significa que o estudo deve ser diferente de trabalhos anteriores, que já consolidaram resultados ou conclusões, de forma a poder acrescentar um dado ou fato científico novo. Devemos observar se na comparação com estudos prévios, é o estudo maior, mais longo ou mais consistente, sua metodologia é mais rigorosa, a população estudada é de alguma forma diferente, ele responderá questões ainda duvidosas ou, finalmente, ele contribuirá com resultados numéricos para estudos de metas-análise? Portanto, ao avaliar o aspecto de originalidade devemos perguntar se o estudo acrescenta algo para a literatura, caso contrário não há sentido em lê-lo.

A seleção da população: Ao ler um trabalho científico imediatamente tentamos relacionar os resultados com os nossos pacientes. Entretanto, várias são as razões porque os participantes de estudos clínicos ou de levantamentos podem diferir da população da sua realidade. Comparados aos seus pacientes, eles podem ser mais ou menos doentes, podem ser de um diferente grupo étnico ou ter um estilo de vida e hábitos diferentes, podem ter recebido maior ou incomum atenção durante o estudo, e podem ter como único problema de saúde apenas aquele que está sob estudo (completamente diferente da vida real).
Portanto, importa saber onde e como foram os participantes do estudo recrutados, verificando se não ocorreu um viés de recrutamento (como por exemplo, só os menos doentes, sós os que foram atendidos em um departamento de emergência de um determinado hospital terciário, só os doentes que tinham telefone, só os que sabiam ler e escrever). Importa saber em detalhes quem foram os indivíduos incluídos e quais os excluídos (quanto a aspectos étnicos, idade, sexo, grau de instrução, severidade da doença, co-morbidades, uso prévio de medicamentos). Finalmente, importa saber quão próximo da sua realidade está o estudo, quanto a equipamentos especiais, métodos laboratoriais, instruções e facilidades de contato por parte dos pesquisadores aos participantes, e seguimento dos indivíduos com visitas ou telefonemas freqüentes, incentivando a prática em estudo ou colhendo dados (que de outra forma poderiam não aparecer).

Sensibilidade do desenho do estudo: Dois aspectos principais merecem destaque ao avaliar o desenho básico de um estudo. Primeiro, verifique exatamente que intervenção específica está sendo considerada e sendo comparada com o que. Freqüentemente os autores ou não conseguem ser claros na intervenção e comparação ou sugerem que a metodologia é forte o suficiente para testar a hipótese levantada. Procure tirar da descrição da metodologia o que realmente está sendo testado e qual a força desse teste. Em segundo lugar, verifique que ou quais desfechos foram escolhidos e como foi feita a sua quantificação. A definição do ponto final do estudo, primário ou secundário, precisa estar direta e intimamente relacionada com a hipótese em teste. Ou seja se estamos testando a eficácia de uma droga, o desfecho obrigatoriamente deverá incluir a taxa de resoluções, a taxa de falhas, morte e sobrevivência. Adicionalmente, essas quantificações precisam ser passíveis de serem aferidas e se algum tipo de escala ou protocolo é utilizada, eles precisam ser validados por estudos anteriores, mostrando sensibilidade e especificidade da ferramenta em uso.

Tendências ou vieses sistemáticos: As tendências ou vieses sistemáticos são quaisquer elementos, físicos ou virtuais, que erroneamente influenciam as conclusões acerca de grupos e distorce as comparações. Dependendo do desenho do estudo é necessário empregar medidas que evitem ou minimizem essas tendências, objetivamente procurando comparar grupos tão semelhantes entre si, exceto pela diferença particular que está sendo examinada. Algumas tendências mais comuns são: viés de seleção (diferenças sistemáticas na comparação dos grupos atribuíveis a uma incompleta ou falha randomização), viés de performance (diferenças sistemáticas no cuidado proporcionado ao grupo sob intervenção e não ao controle), viés de exclusão (diferenças sistemáticas em exclusões ou perdas de indivíduos do estudo), e viés de detecção (diferenças sistemáticas na avaliação dos desfechos).
Condição dos pesquisadores: Verifique o grau de "cegueira" dos investigadores. Vários são os estudos que mostram que os pesquisadores tendem a encontrar aquilo que eles pensam e esperam encontrar, seja nos achados de exames clínicos, resultados de análises ou o que é pior, nas quantificações compara. Assegure-se que os pesquisadores, e especialmente os indivíduos sob teste, estão cegos para o tipo de intervenção que estão recebendo e para os resultados, preferencialmente desconhecendo inclusive o desfecho. Trabalhos de alta qualidade são aqueles que reproduzem todos os passos da intervenção para ambos os grupos em comparação, e cegam os participantes, os avaliadores, os interpretadores dos exames, e os analisadores dos resultados.

Agora, vamos discutir as questões relacionadas com a abordagem e o tratamento estatístico empregado no estudo, ainda dentro da Metodologia. Antes, porém, precisamos estabelecer a premissa de que não somos estatísticos e, portanto, nossa avaliação será limitada apenas aos aspectos mais relevantes da bioestatística, visando exclusivamente validar os resultados e as conclusões do estudo. São três os itens a serem verificados: o tamanho da amostra em estudo, a duração do seguimento (follow-up) e a integridade do seguimento.

Tamanho da amostra em estudo: Um dos aspectos mais importantes na elaboração de um ensaio clínico é a definição do tamanho da amostra, ou seja, quantos indivíduos serão necessários para que possamos obter um resultado, negativo ou positivo, estatisticamente significativo. Calculando-se o tamanho da amostra, estaremos definindo a força do estudo e o grau de confiança que podemos depositar nas suas conclusões. Muito mais que uma simples diferença significativa entre resultados, importa saber se o efeito é clinicamente significativo. Não importa apenas saber que determinado medicamento reduziu em tantos mmHg a pressão arterial sistólica (com 20 indivíduos que tomaram a medicação e 20 que não tomaram, já dá para inferir o efeito da droga), mas se precisarmos avaliar seus efeitos colaterais, que poderão variar de 20, 10 ou 1%, já precisaremos de uma amostra de, no mínimo, 100 pacientes; e se quisermos saber se o controle da pressão arterial nesses níveis e com essa droga é significativo para reduzir a mortalidade ou a ocorrência de um acidente vascular encefálico (considerando a prevalência de um AVE na população em estudo), precisaremos de, no mínimo, 1.000 indivíduos, e ainda assim a força do nosso estudo será relativamente fraca. Portanto, precisamos conhecer as prevalências e incidências dos eventos que queremos estudar e definir um número de amostras (participantes) que, no mínimo, possa permitir a ocorrência de um número passível de ser medido e comparado (teoricamente, acima de 1%). É claro que podemos aumentar as incidências dos eventos que queremos estudar selecionando indivíduos com maiores fatores de risco, o que levará a um distanciamento da amostra com a população real (na qual estão os nossos doentes). Portanto, importa conhecer a média e os desvios-padrão dos desfechos primário e secundário, de forma que possamos identificar as chances de que a amostra escolhida estará dentro da população passível da ocorrência do evento em estudo, e em que grau. Hoje, existem fórmulas e tabelas para se calcular o tamanho da amostra, de forma a detectar uma diferença verdadeira na ordem de 80 a 90% de probabilidade, e, em geral, os estudos que tiveram essa preocupação costumam definir o tamanho da amostra e o grau de significância que foi empregado no estudo. Procure identificar esses números e veja se eles são coerentes com a hipótese em teste, com a amostra escolhida e com os resultados. Estudos que não levam em conta o tamanho da amostra e o grau de significância podem incorrer em um erro tipo II ou beta: a conclusão errônea de que uma determinada intervenção não tem efeito, quando, na verdade, ela tem. Ou podemos estar correndo o risco de ter um erro tipo I ou alfa (bem mais raro), no qual a conclusão afirma que uma diferença é significativa quando, na verdade, ela não o é por problemas de amostragem.

Duração do seguimento (follow-up): Considerando-se que um determinado estudo reuniu uma amostra suficiente de participantes da amostra, ela deve continuar por um tempo longo o suficiente para que os efeitos da intervenção possam ser evidentes nos desfechos escolhidos. Esse tempo é extremamente variável, de alguns minutos, como no caso de intervenções para dores agudas, ou de longo tempo (meses, anos ou décadas), em se tratando de efeitos de longo prazo. Atenção deve ser dada para alguns resultados que se mostram altamente efetivos nas primeiras semanas, mas cujas diferenças não se mantêm após passarem-se meses ou anos. Esses aspectos devem estar anotados no estudo e precisam se correlacionar com as taxas de incidências dos eventos estudados.

Integridade do seguimento (follow-up): Esse aspecto já foi alvo de discussão em capítulo anterior, mas dada a sua importância voltaremos a discuti-lo. Repetidos estudos têm mostrado que os indivíduos que se afastam dos ensaios clínicos são aqueles que menos provavelmente tomaram suas medicações corretamente, mais provavelmente esqueceram de fazer suas avaliações, e mais freqüentemente experimentaram efeitos adversos do que aqueles que não abandonaram o estudo. Por outro lado, pessoas que não experimentaram um efeito evidente de uma intervenção têm freqüentemente maior probabilidade de abandonarem o estudo do que os outros. Vários são os fatores motivadores do abandono, incluindo uma inclusão inadequada, reações adversas (que devem ser, obrigatoriamente, confrontados com o grupo placebo, no qual ocorrem, surpreendentemente, inúmeros efeitos adversos incluindo rash cutâneo), perda da motivação dos pacientes, abandono por razões clínicas, perda de localização dos participantes, ou morte (independentemente do desfecho do estudo). Teoricamente, uma perda por qualquer motivo de mais de 20% do grupo inicial compromete de forma irrecuperável um estudo e não deve ser considerado. Alguns pesquisadores têm utilizado o artifício de "pretender considerar" (intent to treat), no qual eles continuam a comparar os efeitos da intervenção, independentemente se os indivíduos abandonaram ou não o estudo. Em geral, os estudos costumam indicar que eles estão se utilizando desse artifício, o que, na maioria das vezes, apenas falseia os resultados. Portanto, é um recurso que não deve ser considerado.
As análises desses aspectos podem eliminar ou confirmar uma série de artigos como úteis ou inúteis, e fortalecer nossa posição frente à informação espúria.

Airton Galarça - airton@galarza.com


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